重生膝关节

撰文 克劳迪娅·沃利斯（Claudia Wallis） 翻译 贾明月

 

    在美国哥伦比亚大学医学中心，一台3D打印机的微型喷针正喷射出一束白色的高聚物颗粒。如果你仔细观察就会发现，这台3D打印机依据一幅虚拟半月板的图纸，打印着一片C形材料，这种材料可能代表着膝关节修复的未来。半月板是一种强韧的半圆形纤维软骨，在功能上相当于膝关节的减震器。在哥伦比亚大学医学中心的实验室中，毛剑（Jeremy Mao）的一台生物打印机可以在不到16分钟的时间里，快速打印出3片半月板。

    我们看到的这些材料是给绵羊用的。对于人类来说，半月板撕裂也是常见的关节损伤，现在实验室正在推进的，就是利用绵羊试验一种修复半月板撕裂的新方法。在这种方法中，外科医生会用打印出的新材料作为支架，替换绵羊自身受损的半月板。材料就位后，嵌入其中的特定蛋白质就会吸引干细胞。随后，在高聚物逐步降解的同时，半月板会在干细胞的协助下逐渐生长成形。在2014年12月发表的一篇研究论文中，科学家发现，这种方法只需4～6周就可以修复一只绵羊的半月板。当前，对于在病患体中引发疼痛或膝关节功能已经受损的半月板，大部分时候医生只能简单移走撕裂的组织。如果在绵羊身上测试的新方法能够成功用于人类，显然会比原来的治疗方案更有效。毛剑说：“我们一直在努力，想让关节能够真正重生。”

    目前，骨科手术有一种新趋势，想寻找一种“欺骗”身体的方法，好让人体通过自身的修复能力使关节愈合。对比以前的干预式手术，新方法提供了更好的功能，疗效也更加持久，在绵羊身上做的试验就体现了这种趋势。现代骨科手术已经能够让人们重新站立，对于专业运动员，也能让他们的运动表现恢复到非常好的程度。但是，这些手段仍然无法将损伤的膝关节修复到原来的状态，而且基本无法阻止关节的长期磨损，甚至会加剧磨损造成的危害。

    由于许多尚未探明的原因，如果膝关节中起到稳固作用的关键结构受到损伤，往往会启动一项退化进程，导致软骨磨损，引发骨关节炎并产生慢性痛。在新一代的疗法中，人们想以尽量自然的方式恢复膝关节的全部功能，从而减慢或阻止导致关节炎的不良后果。“是修复和再生，而不是移除和置换，”骨科医生玛莎·M·穆雷（Martha M. Murray）说。目前，穆雷正在波士顿儿童医院（Boston Children's Hospital）的运动医学研究实验室（Sports Medicine Research Lab）中工作。

    这方面的需求非常巨大。据估计，美国每年约有550万人会因为膝关节问题拜访骨科医生，有大约100万人会接受膝关节手术，另外，每年还有70万人单侧或双侧膝关节报废，最终只能接受人工膝关节置换手术。

 

为什么关节难以愈合？

    为什么关节部位的结缔组织（肌腱、韧带和软骨）不像其他组织那样可以自我愈合？想通过新的方式修复膝关节，很大程度上需要解答这道难题。在这类结构中，最大的问题是血液供应相对缺乏，而血液中含有创伤恢复所必需的细胞和蛋白质。

    肌腱是连接肌肉和骨骼的柔韧纤维组织，韧带是骨骼之间连接的纽带，略有弹性；跟其他大部分组织相比，肌腱和韧带的血管无法带来充足的营养。而软骨（想想鸡腿骨顶端的白色物质，它极为光滑，能帮助关节滑动）呢？大部分地方根本就没有供血。“所以说，软骨实质上没有任何愈合能力，”斯科特·罗德奥（Scott Rodeo）说。罗德奥是纽约市特种外科医院（Hospital for Special Surgery）运动医学与肩部理疗（Sports Medicine and Shoulder Service）联席主任，也是纽约巨人橄榄球队的队医。

    有时候，外科医生可以缝合撕裂的半月板。如果撕裂发生在外侧，缝合的可能性就更高，因为这个地方本身就有血管可以供血。然而大部分情况下，他们能做的只是切掉受损部分。2013年的一项重要研究表明，这种治疗方案的后续影响还不清楚。而且，目前外科医生无法缝合前交叉韧带（anterior cruciate ligament，ACL）撕裂。ACL位于膝关节中央，是许多运动伤害发生的位点。医生只能移除受伤的韧带，用来自死者或者患者自身的韧带替代原来被撕裂的韧带。

    除了供血不足，还有另外一个原因导致ACL无法靠自身的力量愈合：这个韧带位于关节囊的中央，里面充满了一种叫做滑液的润滑剂。创伤修复通常从出血和血块形成开始。血块中的血小板细胞会释放出促进愈合的特殊蛋白质，黏稠的血块本身则会作为临时支架，方便新的细胞重建。然而在关节处，滑液会溶解血块，“因此，后续的愈合没有合适的环境和对应的特殊蛋白质，缺乏一个合适的愈合起点，”波士顿儿童医院的穆雷说。这就是ACL撕裂无法愈合的原因。但是，临近的内侧副韧带（medial collateral ligament）则不同，这种韧带位于膝关节侧面，离滑液较远，它撕裂以后会慢慢愈合。

 

自我修复的奥秘

    骨科医生一直在利用人体自身的修复功能更好地修复软骨、韧带和肌腱。近年来，他们将眼光转向所谓的“生物制品”——由患者自身的血液和其他组织生成的物质。最受欢迎的一种制品叫做富血小板血浆（platelet-enriched plasma，PRP），一开始，这种制品被口腔外科医生用于患者颌部骨骼和软组织的再生。

    PRP很容易生产和使用：抽取患者部分血液，在离心机上分离，浓缩血小板，然后将得到的液体注入受伤的关节，或结合手术使用。PRP富含生长因子和其他促进愈合的物质。目前的研究表明，PRP有助于治疗肌腱发炎（比如“网球肘”），缓解关节炎部位的疼痛。但是，如果人们想扩展它的用途，把它用在范围很广的各种问题中，是否依然能行之有效就不得而知了。

    有一种更新的生物制品由骨髓制成，其中的干细胞要比PRP丰富。这种制品也取自患者（局麻条件下，通过细针头从髋部抽取），然后使用离心机浓缩。浓缩骨髓穿刺物（bone marrow aspirate concentrate，BMAC）可以制成致密的块状制品，成为血红色的填料，外科医生用这种块状制品填塞软骨的缝隙，给植入的组织提供养分。康奈尔大学的动物医生丽莎·弗堤耶（Lisa Fortier）研制了一种产品，可以帮助赛马在软骨损伤后重回赛道。这种产品的作用过程被她称作“组织修复三部曲”：稠厚的块状物用作短期的支架；干细胞用来生成新组织；生长因子用来引导干细胞再生。人类和马的研究都表明，使用BMAC治愈的软骨，结构比通过其他途径修复的软骨更为自然。

    PRP和BMAC均来自患者，又直接回输给患者，所以这些产品不需要美国食品及药品管理局（FDA）的批准，它们没有经过太多试验就迅速使用开来。罗德奥解释说，“它们很难研究”，因为每个人的情况都不一样，结果又不具有可比性。他预测，如果能有更多的研究数据，“我们可能会转向更精确的研究方法，我们会确认骨髓穿刺物和PRP中需要保留的因子和希望剔除的因子”，并相应地调整这些生物制品。

    尽管生物制品似乎能促进愈合，但它们无法构成足够强健的支架，从而修复撕裂的半月板或ACL。因此，研究者尝试通过3D打印和其他全新的方法找到出路。在波士顿儿童医院，穆雷就在尝试一种海绵样物质构成的柱状物，这种物质由结缔组织中的蛋白质（如胶原蛋白）制成，穆雷将它作为修复撕裂ACL的支架。海绵样物质浸满了患者的血液，然后缝在撕裂韧带的两端之间，组成一个临时的愈合支架，形成和血块类似的功效。这种产品在猪身上已经取得了良好的效果。目前，穆雷和同事已经得到FDA的批准，准备在今年开展人体试验。在用猪做试验时，还发现了一种特别具有医用前景的现象：经过新技术治疗的猪，发生关节炎的例数要远少于通过传统ACL重建术治疗的猪。

    以上技术和其他即将诞生的再生技术，都具有非常广阔的前景，不过，尽量保护膝关节、避免手术肯定是更明智的选择。而对于那些不幸损伤了这个复杂关节的人来说，未来将会越来越好，疼痛也会越来越少。