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科学家发现一个重要蛋白的新结构

时间: 2020年03月10日 | 作者: 糖兽 | 来源: 原理
在一项新的研究中,一个研究团队通过5年的时间,终于成功地结晶并绘制出了LeuT的一种新的构象,解开了一个长期以来与转运蛋白有关的迷思。


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神经递质-钠协同转运体(NSS)是一类转运蛋白,它们可以调节神经细胞之间的信号。在NSS家族中,包含多种重要的转运蛋白。许多病理生理状态,比如注意缺陷多动障碍、焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂症等症状,都是由不同的NSS蛋白的功能异常所导致的。而这些NSS蛋白,也是现有的许多治疗这些病症的药物的靶标。


LeuT是NSS家族中的一员,这是一种细菌蛋白。在一项新的研究中,一个研究团队通过5年的时间,终于成功地结晶并绘制出了LeuT的一种新的构象,解开了一个长期以来与转运蛋白有关的迷思。


故事可以从神经细胞说起,当神经细胞向彼此发送信号时,会释放出神经递质。这时,位于细胞膜上的一类特殊蛋白——神经递质转运蛋白,就会在调节神经细胞的信号传递方面发挥着重要作用,它们的主要功能是携带着神经递质穿过这些细胞膜,并将其进一步运输到细胞内的某个特定位置。它们像吸尘器一样,可以对神经递质进行重新吸收和循环。


转运蛋白的这种特性可被用来治疗抑郁症等神经疾病,具有非常重要的药理学意义。因此,全世界的许多科研机构都在致力于探索这些转运蛋白的结构和功能。一些药物可以通过阻断这种转运蛋白,来增加神经细胞外的某些神经递质的数量,以此达到治疗的目的。例如,抗抑郁药的原理之一就是抑制神经递质血清素的再摄取;而可卡因一类的麻醉药物可以抑制神经递质多巴胺的再摄取。


那么,转运蛋白是如何做到将物质运输于细胞内外的呢?


从进化角度来看,转运蛋白源自于最原始的细菌。这些细菌为了生存,“学会”了从环境中吸收如氨基酸等养分。从那时起,特化的转运蛋白就已经发展成可以行使各种功能的蛋白。例如,它们能将神经递质传输到人类大脑的神经元中。


转运蛋白运输物质的基本运作原理都是一样的,它们的功能是通过交替式地向外开放和向内开放来实现的。NSS蛋白也是通过这样一种交替的机制运输物质的,它会在向外和向内的构象之间转换,这种转换决定了转运物质是被输送出细胞之外还是被吸收进细胞之内。


当一个NSS蛋白向外开放时,它可以捕获如氨基酸或传导递质等物质;然后,这种转运蛋白会利用钠离子来改变它的结构,变成向内开放,这样一来它对细胞外处于关闭状态,同时向细胞内处于开放状态,而细胞内是可以释放和吸收转运物质的环境。


近年来,X射线晶体学使得从事相关研究的神经学家描绘出了转运机制的三个阶段:向外开放、向外闭合和向内开放。但研究人员认为,对于一个完整的循环机制来说,应该还存在一个所谓的向内闭合的阶段。而一直以来,由于转运蛋白的向内闭合是一种极不稳定的构象,因此从没有人捕捉到过这一阶段,这也使得科学家无法对这一阶段进行更详细的描述。


而这一次,研究人员经过多次试验,终于成功地捕捉到了正处于向内闭合阶段的转运蛋白。他们将研究结果发表在了近期的《自然通讯》杂志上。


论文的通讯作者是神经学家Ulrik Gether,他介绍说,要真正了解转运蛋白的运转机制,必须掌握它的整个循环。而为了寻找这“缺失的一环”,他们已经持续进行了5年的尝试了。他们试过各种各样的方法,可惜都无法得到想要的构象。但好在他们没有放弃,终于迎来了它的出现。


那么,研究人员究竟做了什么,才最后解开了这个存在已久的谜题呢?


Gether说,这次成功的一部分关键在于转运蛋白LeuT的突变,还有一部分在于将亮氨酸换成一种相关的、稍大一点的苯丙氨酸分子。这二者的结合可以使转运蛋白在理想的位置上停留足够长的时间,给研究人员提供更多的时间来对其结构进行提纯、结晶和定位。


虽然在实验中,他们使用的是NSS家族的LeuT,但据Gether介绍说,不同类型的转运蛋白有着高度的相似性。因此研究人员可以通过这项研究结果,对其他多种神经递质的转运蛋白作出比对,将对LeuT的深入了解转化为对其他神经递质的转运蛋白的理解。


他们相信,这一发现不仅可以让他们从更基础地层面上了解转运蛋白的运作机制,还有望进一步发展出新的药物。他们基于这个结果来创建出适用于多巴胺转运蛋白、血清素转运蛋白、GABA转运蛋白等的模型,从而为治疗多动症、抑郁症和癫痫等疾病提供更好的药理学信息。


参考来源:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-14735-w

https://healthsciences.ku.dk/newsfaculty-news/2020/03/neuroscientists-discover-new-structure-of-important-protein-in-the-brain/