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新冠病毒大分子药物研发面临两大挑战

时间: 2020年03月19日 | 作者: Admin | 来源: 中国科学报
新冠病毒大分子药物研发至少还面临两大科学挑战,但随着研究的不断深入,研发出有效药物还是很有希望的。


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  3月16日晚,北京生命科学研究所资深研究员李文辉在《理解未来》科学讲座上表示,新冠病毒大分子药物研发至少还面临两大科学挑战,但随着研究的不断深入,研发出有效药物还是很有希望的。


  新冠病毒属于RNA病毒,与DNA病毒不同,RNA病毒必须在细胞质里面连续地、活跃地复制,才能长期存在于细胞中。


  “这意味着RNA病毒中任何一个关键酶或关键蛋白缺失或者被损伤,病毒都不能进行连续的复制。”


  李文辉说,“因此从病毒学角度来讲,RNA病毒只要研究得足够深入,找到合适的靶点,就可以像丙肝病毒一样被消灭。”


  冠状病毒是已知最大的RNA病毒,最大的基因组则意味着有最多的靶点。但为何时至今日,SARS、MERS等人类冠状病毒仍然缺乏特效药?


  李文辉向《中国科学报》解释,主要原因是持续性的投入不足,以及并未成为研发的重点目标。


  “我个人认为,随着人类对新型冠状病毒进行深入研究,是可以找到有效靶点,从而有效进行药物治疗的。”


  学界非常关注冠状病毒的两个重要酶,其一是蛋白酶,其二是RNA聚合酶(RDRP)。


  目前用于治疗的克力芝等药物是蛋白酶抑制剂,而瑞德西韦则是RDRP抑制剂。


  这些小分子抗病毒药物的“老药新用”被视为对抗新冠病毒感染最可及的手段。


  李文辉则强调了大分子药物的重要性。


  相对于小分子药物,大分子药物给药次数少、安全性高、耐药屏障高、不受免疫优势表位影响,对婴幼儿、老年人等疫苗接种反应不好的群体也有效。


  但同时,大分子药物也存在给药方式不便、生产工艺复杂、成本比较高等问题。


  “抗新冠病毒的大分子药物本质上可分为两种:抗体和融合蛋白,它们作用机制的共同点是阻断新冠病毒和ACE2的结合。”


  李文辉说,“其中抗体的技术已经比较成熟,但缺点是病毒对抗体容易产生突变,从而使抗体作用失效;而ACE2-Fc融合蛋白则可以‘以不变应万变’,但缺点是工艺复杂。”


  李文辉表示,新冠病毒大分子药物面临两个最主要的挑战。


  首先要清楚新冠病毒是否有细胞和细胞间的传播,是否可以避开受体结合进入细胞。


  以HIV病毒为例,它存在的细胞间传播会妨碍大分子药物的作用效率。


  根据以往研究,新冠病毒存在利用糖类分子进行细胞间扩散的概率,但是这个概率不大。


  其次要确认新冠病毒是否存在抗体依赖的病毒感染增强(ADE)效应。ADE效应在登革热病毒感染中表现突出。


  存在ADE效应时,当第二次感染,尤其是和第一次感染的病毒株不一样时,其症状会更严重。


  “我们目前不知道新冠病毒是否存在这种ADE效应。”李文辉说,“不过对SARS病毒和MERS病毒研究发现,S蛋白的低亲和力抗体虽可介导病毒进入免疫细胞,但病毒并不能发生活跃复制,最终只发生‘流产感染’。”


  他表示,研究新冠病毒是否存在ADE效应,将为抗体治疗和疫苗研发提供重要依据。