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section data-autoskip=”1″ style=”overflow: auto; line-height: 2.45; padding: 20px; border-radius: 5px; overflow-wrap: normal; color: rgb(1, 1, 1); background-color: rgb(213, 220, 225);”>近些年,越来越多的孩子过早迈入青春期,加快了成长的速度。如果我们能按下青春期的暂停键,童年是不是就能延长了。
撰文 | 王怡博
审校 | 黄雨佳

据现有记录,1939年,埃德蒙多·埃斯科梅尔(Edmundo Escomel)博士在医学杂志La Presse Médicale上报道了一个病例。患者名为莉娜·玛塞拉·梅迪纳·德胡拉多(Lina Marcela Medina de Jurado),1933年9月在秘鲁出生。但在1939年,年仅5岁多的德胡拉多居然诞下了一名健康的男婴

她被送到医院,起初是因为父母发现她腹部隆起,怀疑她长了肿瘤。但经医生诊断,那时她已经怀孕7个多月了。后来,她由于骨盆仍较小,接受了剖腹产手术。手术后,医生发现她虽然仅有5岁多,但性器官已经完全成熟——有报告说,她在8个月大时便来了初潮,也有报道称,她从3岁左右起就有了规律的月经。

从如今的认知来看,这是有记录以来最年轻的中枢性性早熟(Central Precocious Puberty)病例

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过早进入青春期

中枢性性早熟是一类最常见的性早熟类型。性早熟或者说青春期提前,是指孩子过早进入青春期(性成熟的过程)。患有这种疾病的儿童会过早出现性征。对于性早熟的女孩来说,通常情况下,她们会在8岁之前身高突增、乳房发育,出现月经或阴道流血。而性早熟的男孩则通常会在9岁前出现睾丸和阴茎增大,长出胡子等。

2023年有研究称,在中国,女孩乳房发育和初潮的中位年龄分别为9.65岁和12.39岁;男孩进入青春期的中位年龄为10.65岁。从全球来看,平均而言,女孩的青春期年龄为10.5岁,男孩的青春期则通常始于11~12岁。重要的是,许多证据表明,越来越多的孩子表现出青春期提前的迹象。究竟是什么影响了进入青春期的年龄?

对于女孩来说,性早熟在90%到95%的情况下是特发性的或者说是未知原因的。而对于男孩,性早熟的原因往往是可识别的,包括中枢神经系统异常、某些罕见的遗传综合征和脑肿瘤等。

据2022年11月发表于Hormone Research in Paediatrics的综述文章,科学家在中枢性性早熟方面的研究突破之一是发现了导致该病的4种基因突变。例如,在2008年,有报道称一名出现中枢性性早熟的8岁巴西女孩的吻素(kisspeptin,由KISS1基因编码的蛋白质)受体基因发生了突变。其次,2010年的一篇报道称,一名1岁就患上中枢性性早熟的男孩身上的KISS1基因出现了突变。后来在2013年,研究人员发现了另一个常见的遗传病因:MKRN3基因的杂合突变,相关患者是从父亲那里遗传了这一缺陷。中枢性性早熟患者中发现的第4种遗传异常是DLK1基因的缺失。

除此之外,最近来自英国剑桥大学的研究人员就影响青春期年龄的遗传因素,做了迄今最大规模的遗传学研究。相关研究发表在《自然·遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

这支由剑桥大学带领的国际团队分析了来自欧洲、北美和东亚(包括中国、日本和韩国)约800 000名女性的DNA,发现有1000多个变异会影响第一次月经的年龄,其中有大约600个变异是首次观察到。

据剑桥大学新闻消息,本次发现的近一半(45%)基因变异会导致幼童体重增加,从而间接影响儿童进入青春期的年龄。通讯作者约翰·佩里(John Perry)教授在接受剑桥大学的采访时表示,他们发现的许多基因会加速婴儿和幼儿的体重增加,由此使青春期提前,这可能进而导致孩子成年后出现严重的健康问题。另外,研究表明,有的基因变异还能推迟青春期的出现。例如,研究人员发现,每3800名女性中就有1名携带ZNF483基因的突变,这种突变会导致携带者进入青春期的年龄平均推迟1.3年。

值得一提的是,虽然这些基因是在女孩中发现的,但通常而言,它们对男孩进入青春期的年龄具有同样的影响。当然,影响青春期开始时间的除遗传因素外,还有环境因素,比如身边无处不在的、会干扰内分泌的化学物质。

而且许多证据表明,青春期提前与成年后罹患多种疾病的风险增加有关,包括2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症,而青春期较晚则与成年后健康状况改善和寿命延长有关。



如何治疗

对于青春期提前,显而易见的疗法是抑制青春期的发展。而抑制青春期的疗法要追溯到20世纪60年代前后的研究,当时研究人员发现了可调节生殖系统的关键激素——促性腺激素释放激素(GnRH)。

20世纪50年代,安德鲁·沙利(Andrew Schally)与罗歇·吉耶曼(Roger Guillemin)各自在自己的实验室里,分别从猪和绵羊的下丘脑中提取出了一些化合物。他们发现如果把这些化合物作用于垂体组织,垂体就会释放出某些激素。

比如,一种提取物可以使垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH),另一种提取物会使垂体释放促甲状腺激素(TSH),还有一种提取物能使垂体释放促性腺激素(GTH),包括黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。他们将这些化合物称作“释放因子”或“释放激素”,比如能诱导促甲状腺激素释放的物质叫做促甲状腺激素释放因子(TSH-RF)或促甲状腺激素释放激素(TRF)。

这两支团队展开了激烈的竞争,致力于确定下丘脑释放因子的具体组成。直到1969年,他们几乎同时确定了TRF的结构,然后便将注意力转向了GnRH。沙利团队成功从160 000只绵羊的下丘脑中分离出800微克GnRH,然后确定了其氨基酸序列,并于1971年率先发表。2个月后,吉耶曼团队也发表了GnRH的氨基酸组成,证实了沙利团队的结果。这些研究为沙利和吉耶曼赢得了1977年诺贝尔生理学或医学奖

GnRH在大脑下丘脑中产生,是由10个氨基酸组成的肽类激素。它在释放时,会触发垂体分泌更多黄体生成素和卵泡刺激素,从而推动性发育。随着GnRH的发现,研究人员开始对其应用产生了浓厚兴趣,而1978年的一项开创性研究更是改变了GnRH类似物在临床上的应用

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美国内分泌学家恩斯特·诺比尔(Ernst Knobil)与同事研究了下丘脑发生病变的猴子,这种病变会抑制内源性GnRH的分泌。诺比尔等人发现,不同于预期,持续注入GnRH并不会导致垂体恢复释放促性腺激素。不过,如果采用脉冲模式注入GnRH,即每小时给药一次,便可以恢复黄体生成素和卵泡刺激素的分泌。

也就是说,虽然这种激素可以刺激垂体产生促性腺激素,但连续给药可以有效地制止黄体生成素和卵泡刺激素的产生,从而按下青春期的暂停键。这便为促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)的开发奠定了基础——如今,这样的药物常常被称作“青春期阻滞剂”(puberty blockers)。

1981年晚些时候,《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)发表了一篇里程碑式论文,报道了对5名患有中枢性性早熟的女孩使用长效GnRHa——亮丙瑞林(leuprolide)的治疗效果。该药物以每日皮下注射的形式给药,显著降低了患者体内促性腺激素和雌二醇(一种雌激素)的水平。

这种治疗方式也会导致身高增速放缓,骨骼成熟速度减慢。不过,这些都不是永久性的。只要停用药物,所有激素值均会恢复到治疗前水平,骨骼密度也会恢复,身高也会继续增长,最终达到甚至超过预期身高,表明这种治疗策略是可逆的。可以说,这些开创性结果开启了全球使用GnRHa治疗中枢性性早熟的时代。



诊断的力量

在NBC新闻(NBC news)2023年的一篇报道中,当詹妮弗·本顿(Jennifer Benton)带着乳房已开始发育的5岁女儿看医生时,医生将本顿女儿的身体变化视作“婴儿肥”。直到后来找到另一位专家,才确定她的女儿是患有性早熟,需要临床干预。

对于许多父母来说,那些奇怪的症状有个名字,并且有相应的治疗策略,不禁让人松口气。而为了避免漏诊,医生应该确保患者做必要的身体检查,包括X光检查来确定骨骼生长速度是否较快,以及超声波检查来评估卵巢发育情况,并进行一系列血液检查,以评估相关激素是否高于正常水平。

不过,对于一些孩子来说,性早熟可能不太令人担忧,比如那些发展得没有很快,身高受到的影响也不大的孩子。另外,性早熟患者也并非都需要注射青春期阻滞剂,因为中枢性性早熟以外的性早熟类型需要采用不同的干预手段。

青春期的开始就是童年的结束,从这个角度而言,青春期阻滞剂这样的干预手段可以说是在延长童年了


参考链接:
https://medium.com/write-to-inspire/lina-marcela-medina-de-jurado-the-girl-who-gave-birth-to-her-child-at-the-age-of-5-b65af422a375
https://karger.com/hrp/article/95/6/568/828525
https://www.childrenshospital.org/conditions/precocious-early-puberty
https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/108/9/2282/7071555
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01798-4
https://www.cam.ac.uk/research/news/largest-ever-genetic-study-of-age-of-puberty-in-girls-shows-links-with-weight-gain
https://www.scientificamerican.com/article/why-are-girls-getting-their-periods-so-young/
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1977/press-release/
https://www.nbcnews.com/health/kids-health/puberty-starting-earlier-treatment-children-rcna125441

作者 环球科学

《环球科学》杂志