首个AI癌症疫苗问世！三期临床已拯救近千名恶性肿瘤患者

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撰文｜clefable

审校｜二七

当地时间8月19日，默沙东官网（Merck）公布了其和莫德纳联合进行的、一款针对高危IIB–IV期黑色素瘤患者的疗法的3期试验结果：这一疗法能显著延长试验组受试者（近800名患者）的无复发生存期 (RFS) 和无远处转移生存期 (DMFS) 。试验共纳入了1137名恶性黑色素瘤，其中三分之二的患者位于实验组，剩下的患者处于对照组。

这个结果一经出炉，莫德纳的股价直接翻了一番多，默克的股票也是创下历史新高。这款疗法中主要包括当前晚期癌症治疗中最核心的武器——帕博利珠单抗（KEYTRUDA，也称“K药”）和一个最关键的变量——mRNA抗癌疫苗Intismeran Autogene，它的名字还包括mRNA-4157和V940。

一线抗癌药物

在人体内，一些癌细胞极难杀死，它们会伪装成正常细胞，逐渐壮大并转移，最终害死人类。免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）因发现了癌细胞的这些“伪装”，获得了2018年生理学或医学诺奖。其中一种伪装是，癌细胞表面的PD-L1蛋白会和T细胞上的PD-1受体结合，向T细胞传递“我是好人”的信息，而T细胞不再会攻击它们。

默沙东在研究设计K药时，正是利用了这个机制。K药和PD-1受体的亲和力，远超PD-L1蛋白，两者结合也十分牢固，进而恢复了T细胞对癌细胞的攻击力。

作为一款划时代的癌症免疫治疗药物，2014年，K药在获得FDA批准用于治疗黑色素瘤后，应用范围进一步扩大，如今已用于治疗不少于15种癌症。而科学家将其与一些化疗等治疗方法联用，也取得了很好的效果。

在黑色素瘤的治疗中，K药既可以治疗不可切除的、或已转移（晚期）的黑色素肿瘤，还包括在肿瘤切除后，辅助治疗降低癌症复发风险。在今天公布的试验中，患者的黑色素瘤已处于高危IIB–IV期，肿瘤已经比较大，或已发生溃疡，或者已向附近的淋巴结或皮肤转移（III期），更有已向远处皮肤或更多的器官转移（IV期）。

免疫细胞 图片来源：unsplash

数年前，默沙东开展了多项研究发现在切除高危的III期黑色素瘤后，使用K药治疗1年，可以在1.5年内将肿瘤复发和死亡的风险降低约43%，而且这种优势可以持续维持至少3年。它对II期黑色素瘤也有类似的效果，在3年内，可以将复发或死亡风险大约降低38%，将发生远处转移或死亡的风险大约降低41%。

更让人欣喜的是，根据默克官网数据，相较于只使用K药的效果，有了抗癌疫苗mRNA-4157的加持后，肿瘤复发或死亡风险会（进一步）降低49%，远处转移或死亡风险降低59%。最常见的不良事件主要包括疲乏、注射部位疼痛、结肠炎和肌痛。

不过目前，两家公司并未公布试验患者的具体数据，也未透露患者的平均生存期，更多细节将会在今年晚些时候的医学会议上公布。

关键的变量

根据2022年一项发表于《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）的研究，抗癌疫苗mRNA-4157主要包含一条人工合成的mRNA长链，上面串联了最多34个针对黑色瘤的新抗原。这条mRNA长链被包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，会通过肌肉注射进入人体。

进入人体后，mRNA会被细胞发现，吞噬，并翻译后呈递到免疫细胞，随着这些特异性的肿瘤抗原被发现，人体的抗癌免疫反应也会全面激活。免疫细胞能在人体内巡逻，寻找并清除手术中没有清除的微病灶，或者逃脱的癌细胞。这还可能让免疫系统形成长期记忆，提供长达十多年的保护效果——这距离人类彻底治愈癌症，无疑前进了一大步。

早在1990年，科学家就发现能将编码抗原蛋白的mRNA做成疫苗，但直到数年前，新冠mRNA疫苗的研发和大规模生产终于解决了mRNA稳定性和递送方面的技术难题，mRNA抗癌疫苗才迅速进入了癌症疫苗研发的最前沿。不过与此同时，一个新的挑战随之出现：如何找到肿瘤特异性的新抗原？

相较于病毒，癌症的抗原会更加复杂。《环球科学》杂志今年1月刊登的一篇文章就曾介绍过，在患者体内，肿瘤会快速演化，不断异常分裂和增殖，积累大量的突变。这些突变表达的异常蛋白或者部分片段，也被称为新抗原。由于人体内的生理环境不同，癌细胞的新抗原并不会完全相同。

而针对每一个癌症患者，研究人员都需要找出在他们的肿瘤中，哪些新抗原会持续存在，哪些最能让人体免疫系统识别为癌症，并激活免疫反应？

一些研究显示，一些在大部分肿瘤细胞中都存在的突变，可能不会引发可靠的免疫反应。而一些对癌症发展没有贡献的突变，却可能让免疫系统识别肿瘤。这些因素都会让寻找新抗原的过程更加复杂化。

如果要打个比方，这就像是在A、B两盘有数万颗玻璃珠的盘子中，找出A盘中不同于B盘的1千多颗，并再从其中找出满足条件的数十颗。其中的工作量无疑是巨大的，而疫苗开发者寻找新抗原的工作，还要更复杂。

在获得患者经手术切除的肿瘤样本后，他们需要争分夺秒，从其中找出数十种新抗原，并且需要赶在患者癌症复发之前，将开发的疫苗注射回他们体内。因为新出现的肿瘤很可能也存在新的突变，开发的疫苗很可能会失效。

整个筛查流程十分复杂，几乎完整模拟了在人体内，肿瘤的抗原被免疫细胞识别和处理后，并进一步呈递给T细胞，激活免疫反应的过程。

研究人员会将这个过程拆分成很多步，包括确认新抗原在癌细胞内部是否会被处理，呈递到其表面，以及它们是否能被免疫细胞识别和处理，并进一步呈递给T细胞，以及是否T细胞能区分它们是癌细胞的抗原。最终，科学家才能获得数十个最有希望的候选新抗原。

2023年，莫德纳的肿瘤和治疗学开发负责人凯尔·盖特（Kyle Holen）发布了一篇博客。他表示，为每一位患者定制抗黑色瘤的疫苗并不容易，不仅体现在药物设计的复杂性上，还体现在优化生产计划和资源，以确保及时给药等方面。

当时，他们已经开始利用AI处理成千上万的患者样本，还会利用一系列完全集成的AI算法从患者的肿瘤和血液样本中，提取下一代测序数据，分析基因突变，最终预测出多达34种最有可能引发免疫反应的新抗原。

不仅如此，他还表示，这一算法会结合临床和免疫原性数据进行学习，有望随着时间的推移不断改进，从而更有效地筛选出最具临床活性的新抗原。

乳腺癌细胞 图片来源：unsplash

在这次的3期临床试验中，每一位患者注射的都是独属于他们的一针mRNA-4157疫苗，其中是基于从他们体内切下的肿瘤而制作的、含有至多34个新抗原的mRNA长链。在整个治疗中，患者会每3周接受一次疫苗注射，联合K药进行治疗（每6周服用400 mg，最多接受9个疗程，时长大约是1年）。

为了实现上千人一人一药的疫苗生产规模，以及及时交付mRNA-4157疫苗，盖特还提到，默沙东在下游的疫苗生产环节中，也开发了一个端对端的AI调度算法Maestro。Moderna能够紧密协调临床运营、生产、质量保证、运输物流等各个环节的任务，并根据任何变化自动调整下游计划，以确保能按时交付给每位患者每一剂的mRNA-4157疫苗。

未来可期

mRNA抗癌疫苗能在黑色素瘤中率先取得突破，和这类肿瘤具有高度突变性，容易产生新抗原密切相关。不过，这类疫苗也能在新抗原较少的肿瘤中发挥效果，比如胰腺癌。

据《华尔街日报》消息，今年4月，拜恩泰科（BioNTech）和‌基因泰克（Genentech）公司联合研发的、给患者定制的胰腺癌mRNA疫苗取得了良好效果：试验中，有一半（8位）患者对疫苗产生反应，6位存活了6年以上——通常情况下，胰腺癌患者中只有约1/8在确诊后可以活5年及以上。《环球科学》杂志今年1月刊登的文章详细介绍了相关的故事。

里面讲到了一位接受疫苗的患者的经历，她已是76岁的高龄，最初体内只有约50万分之一的免疫细胞能识别肿瘤。但随着她接种完第4针疫苗，她体内最常见的抗肿瘤T细胞占比达到了1/20~1/50，增幅超过了2万倍。

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更多针对其他癌症的试验也在进行中。目前，莫德纳和默克至少正在合作进行8项2期或3期临临床试验，主要涉及非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌等。

根据今年7月一项发表于《转化医学杂志》(Journal of Translational Medicine)的综述性研究，新抗原是个性化癌症疫苗临床成功的关键，目前在高通量测序、免疫肽组学和深度学习模型的帮助下，人工智能（AI）已经能引导新抗原的发现，且已具备临床价值。不过，由于新抗原的发现流程仍然十分复杂，还需要更多专业的数据用于训练AI，帮助进行有免疫价值的新抗原的筛选。

另一方面，研究人员也在不断量化不同肿瘤中的基因突变情况，鉴别它们表达新抗原。比如，在上述论文中，作者通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库，发现了已经从20种不同实体瘤类型中表达的933 954个新抗原，来自近90万个体细胞突变。这些新抗原的发现，正是未来更多mRNA抗癌疫苗开发的基础。

研究还发现，部分新抗原在不同癌症类型或同一种癌症中至少有5%的患者表达。而一些研究，也在尝试另一种mRNA抗癌疫苗研发思路——共享新抗原，比如开发针对相同新抗原的疫苗，同时给成千上万具有同一种突变的患者使用。

如今，我们在癌症治疗中又登上了一个新的台阶，在癌症免疫疗法的基础上，又加入了个体化的mRNA抗癌疫苗。随着研究和试验的推进，在不久的将来，我们或许就能回答关于肿瘤治疗中的更多问题了，比如很多肿瘤是否都能治愈，是否可以能肿瘤发展还很早时，就提前建立免疫监视，避免癌症出现？