过度拥挤的代价：生育能力明显下降，生殖细胞受损

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撰文｜clefable

审校｜冬鸢

数十年来，人类的生育能力似乎一直在下降。最广为人知的一个情况是，过去50年间，男性的精子数量减少了至少50%。

2017年和2023年，以色列的公共卫生医生Hagai Levine和同事分别发表了两篇综述性论文，揭示了从1973年至2011年，西方国家（包括北美、欧洲、澳大利亚和新西兰）的男性精子浓度平均下降了52.4%，总精子数（TSC）下降了59.3%；从1973年至2018年，南美洲/中美洲、亚洲和非洲男性的精子浓度平均下降了51.6%，总精子数下降了62.3%。这样意味着男性存在广泛的生精能力下降，和性腺分泌功能下降等问题。

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考虑到他们并没有在研究中包含那些不育或生育力低下等情况的男性，真实的情况可能还会更严重一些。

关于这一方面也有一些研究数据。据一项研究显示，男性和女性不育症的患病率均在缓慢增加，1990年至2021年间，全球男性的患病率平均上升了0.49%，女性平均上升了0.68%。

多重因素的威胁

人类的生育能力受到很多因素的影响。比如暴露于一些有毒的化合物，例如双酚A、农药，会直接损害生育能力。

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近年来，更多研究者开始关注“永久化合物”PFAS的生殖毒性，这类物质已被证实广泛存在于我们的生活环境之中。2024年，一项综述性研究显示，PFAS和许多生育能力相关的病症存在弱至中等程度的关联，包括女性早产、流产，出现和多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症相关的不孕，男性精子活力下降和DNA健康状况受损。

大量摄入高脂高糖食物、熬夜和肥胖等，也会通过诱发慢性炎症、代谢异常或者生殖激素失衡等，影响一个人的生育能力。

还一个不容忽视的因素是慢性压力。一些研究发现，长期处在慢性压力之下，人体会倾向于将资源分配给生存，而不是生育。当负责处理压力的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）长期激活时，它会抑制促进性激素分泌的下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）。

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研究人员发现，这和压力激素皮质醇强大的功能有关，大量的皮质醇可以直接“关闭”HPG轴，或者让其一直处于低活力状态。而这种情况长期存在，会阻止睾酮、雌二醇和孕酮等性激素产生，抑制男性精子发生，或是导致女性月经周期不规律，并抑制卵泡发育和排卵等过程。

女性可能会因此出现功能性下丘脑性闭经（FHA），男性则会患上库欣综合征（Cushing syndrome），具体表现为勃起功能障碍、性欲减退和生育能力下降。幸运的是，通过一些治疗降低体内的皮质醇后，这些症状可以明显改善。

不过，除了这些外在的刺激因素外，科学家也一直在关注人群内部的影响因素，探究密集的人口是否会损害的生育能力。在其他动物群体中，类似的现象十分常见，比如当鸡舍很拥挤时，母鸡的产蛋量会明显下降。

目前，他们已经观察到随着全球人口增长，各个国家的生育率似乎都在下降。2021年的一项研究中，研究人员分析了174个国家在69年间（1950年至2019年）的人口密度和生育率，发现在控制多种经济、社会因素后，人口密度增加仍然和生育率下降相关。

人类几乎不会像其他物种那样缺乏生活资源，但如今全球有大约三分之二的人都生活在大城市，生活在相对拥挤的环境中，人口密度变化会如何会影响生育率，也具有很大的研究意义。近期，在一篇发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的研究，研究人员的发现揭示了由种群密度增加导致的过度拥挤，的确有可能损害生育能力。

他们发现，在拥挤的环境中，秀丽隐杆线虫等动物会分泌一种名为CPR-4的蛋白分子。它会损害生殖细胞，影响胚胎发育，降低后代的数量，导致后代连续数代产生可遗传的基因突变。

拥挤的生存环境

2017年，科罗拉多大学博尔德分校的薛定教授团队在《自然》（Nature）上发表了一篇研究，揭示了在秀丽隐杆线虫中辐射诱发旁观者效应（RIBE）出现的原因。

RIBE指的是一种独特的现象：受辐射的细胞或组织会释放一些分子，对未暴露在辐射中的细胞和组织产生有害影响。癌症患者在接受放疗后，他们常会出现脱发、疲劳和生殖问题等，这正是由RIBE引起。

线虫在经过紫外线或者γ射线照射后，会释放一种名为半胱氨酸蛋白酶相关蛋白4（CPR-4）的分子。这个分子从受辐射的细胞扩散到其周围健康的细胞，会诱导正常细胞产生异常的染色体断裂，破坏它们的DNA，甚至引发更严重的后果，包括细胞死亡和幼虫发育停滞等。

在之后的数年中，他们惊讶地发现即便没有辐射，如果生活环境拥挤，这种线虫也会释放这种蛋白质。在科罗拉多大学博尔德分校官网发布的一篇新闻稿中，薛教授说：“从分子层面来看，这些动物很像是曾暴露在辐射之下。”

近期，在发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的研究中，他们详细揭示了在拥挤环境中，线虫分泌的CPR-4会如何发挥作用，会带来哪些有害影响。

秀丽隐杆线虫 图片来源：维基百科

正常情况下，线虫并不会分泌CPR-4，但随着培养平板中线虫数量超过3000条时，它们就会开始分泌这种酶。（此时，每个线虫只有约1平方毫米的活动空间，不拥挤的情况下，它们的活动空间大概4平方毫米）。

越是拥挤，它们分泌的CPR-4分子就会越多，这种分子就像是它们应对拥挤的一种无声的呐喊。无论是成年线虫还是幼年线虫，都会因为拥挤分泌这种分子。而CPR-4会破坏它们生殖细胞的DNA，提高胚胎的死亡率，还会导致它们的后代数量减少。

研究人员发现，线虫对高种群密度的感知与daf-22基因密切相关。这个基因编码的蛋白质会增强或诱导CPR-4的分泌。当该基因突变后，虽然线虫虽然仍会因为拥挤出现DNA损伤，但损伤会明显减弱。

他们还关注到了胰岛素/IGF-1信号通路中的一个重要蛋白质DAF-2 。这个通路会参与很多重要的细胞过程，会影响应激反应、代谢和寿命，且在从线虫到人类的演化中高度保守。他们通过研究发现这个蛋白会在CPR-4下游或与平行发挥作用。当降低CPR-4或者DAF-2的活性时，均能可增强生物体的抗压能力，延长寿命，并且阻断辐射诱导的旁观者效应。

另外，在DAF-2 下游还有一个名为SKN-1的蛋白质，这是一个保护细胞DNA的蛋白。研究人员发现，CPR-4会损害SKN-1的保护功能，导致线虫的生殖细胞出现损伤和发育缺陷。

小鼠也感受到了拥挤

生殖细胞DNA大量损伤的一个直接后果是，产生可以遗传给后代的基因突变。研究人员发现，拥挤的环境会通过CPR-4诱导线虫出现更多的单核苷酸多态性变异（SNP）。它们生殖细胞的突变率会明显增加。

对在拥挤与非拥挤条件下连续培养10代线虫进行基因组后，他们发现在拥挤的环境下生长的线虫，每个个体由CPR-4诱导的DNA损伤和突变，会比非拥挤环境的个体多28个新发突变，突变率会高出87%。

在持续拥挤的环境下，这些基因突变会一代代传递，并在它们的表型上表现出来。比如，后代中雄性的比例增加，出现运动不协调或者无法移动的情况，或者长有水疱或多个外阴，亦或者体型偏小或者更矮胖等。不过，在这样持续拥挤的压力下，线虫也会产生极强的适应性，它们会通过演化加快生长，以便能适应拥挤的环境带来的压力。

持续生活在拥挤的环境中，导致线虫体内基因突变累积，并影响了它们的表型 图片来源于《自然·通讯》论文

在包括小鼠、人在内的动物中，均拥有CPR-4的同源蛋白——组织蛋白酶B（CTSB）。研究人员通过初步的研究发现，在拥挤环境中，小鼠分泌的CTSB也会增加。他们发现，相较于2只小鼠共享一个笼子，如果是5～6只小鼠同住一个笼子，后者海马区的CTSB的水平会明显升高。这可能是动物界普遍存在的、应对拥挤环境的应急反应。

在多种应激情况下，比如当人体内出现癌症、炎症或者病毒感染时，CTSB都会被分泌到细胞外空间中发挥作用，包括调控细胞的凋亡、增殖和侵袭，以及神经发生等过程。

不过，CTSB水平是否会发挥类似于CPR-4的作用，导致生活在拥挤环境中的小鼠，或者人，出现生育能力下降的情况，都还需要更深入的研究。

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在论文的结尾部分，研究人员提到从20世纪50年代至今，随着人口增长，人类的生育率大幅降低，生育能力也在下降。与此同时，一些疾病包括抑郁症、焦虑症变得更常见等。

如果人体内仍然保留着这种的古老调控机制，那么如今的城市生活带来的，可能不仅是心理压力，还有一种至今仍未被充分理解的生物学压力。而更好地了解其中的生理机制，将有助于治疗和拥挤压力相关的重大人类健康问题。