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你第一感觉的答案是什么?

撰文 | clefable
审校 | 冬鸢

几乎所有人都逃不脱一种病毒的感染,而一旦感染它,很可能会持续终生。一个坏消息是,它的传染性很强,可以通过几乎所有的体液传播,包括精液、唾液、尿液、母乳和血液,也就是说,感染者周围的人很容易遭殃。不过,也有一个好消息:如果不是免疫力低下的人,它对你几乎没有影响。这种病毒就是人巨细胞病毒(HHV-5)。

此刻,HHV-5或许就生活在你我体内,不过这次故事的主角并不是它,而是一类看似离我们很远的病毒——黄病毒flavivirus),其中我们较为熟悉的是寨卡病毒和登革病毒。不过有一种黄病毒离我们非常近——1871年首次在日本被发现的乙脑病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)。

寨卡病毒(图片来源:维基百科)

JEV感染者的发病过程和登革病毒有点类似,先是发热、头痛,感到不适等,持续大概1至6天。随后,在250个感染者中会有1人出现更明显的症状——严重的急性脑病,症状包括颈部僵硬、昏迷、偏瘫和抽搐等,一旦发展到这一地步,感染者的死亡率就高达约30%,这时也没有对应的药物来救治了。而存活下来的人中又有40%会出现终身神经缺陷,例如出现永久性智力损伤、耳聋或癫痫等症状。

这种病毒长期威胁着东亚、东南亚以及西太平洋地区的人群,不过包括我国在内的很多国家已通过接种疫苗,控制住了这种病毒的传播。不过据估计,如今全球每年仍有6.8万例临床JEV病例,其中约1.7万人会死亡。



装死是一种策略

黄病毒可能比你更了解你的机体。在漫长的演化中,它们学会采用一种“装死”的策略来迷惑并感染人体细胞,这个过程被称为“病毒性凋亡模拟”(viral apoptotic mimicry)。试想一下,在我们的身体内时常有进入程序性死亡的细胞。它们绝大多数在死亡时,都很“乖顺”:它们会产生磷脂酰丝氨酸(PS),将其放到自身的表面,这个举动就像是在细胞膜上竖了一面表明“将死身份”的旗。这样免疫细胞就会辨认出它们,将它们内吞,以此让它们消失。

而黄病毒的表面也有PS,因为它们的感染对象正好是免疫细胞,而通过这种方式模仿将死的细胞,它们便可以被免疫细胞识别并内吞——这样,它们也达到了入侵的目的。不过,这些病毒的最终目标并不仅是在一位感染者体内繁衍生息,它们会设法在人群中扩散。

可以通过PS脱羧酶,将病毒表面的一种磷脂PS转化为另一种磷脂PE,这样黄病毒感染细胞的数量会降低。(图片来源:原论文)

我们常听说吸血的埃及伊蚊和白纹伊蚊会传播黄病毒,从而威胁大规模的人群。不过,相比于HHV-5病毒,黄病毒在通过体液传播方面的能力,其实差很多,而其中最根本的原因是我们的体液在保护我们。

近期,在一篇发表于《自然·微生物学》(Nature Microbiology)的研究中,德国乌尔姆大学医学中心的教授Janis A. Müller的研究团队表示,尽管一些病毒存在于人的唾液、乳汁或精液中,但它们很少通过接吻或性行为传播。例如,乙肝病毒就极少通过唾液传播,而我们熟悉的艾滋病病毒(HIV-1)也主要通过精液和血液等传播,而新冠病毒(SARS-CoV-2)则是通过气溶胶传播。

这里不得不提令人望而生畏的埃博拉病毒(EBOV)。它的可怕不仅体现在感染人后有极大的破坏力,还在于它能通过各种体液传播,包括感染者或感染动物的血液、唾液、泪液、汗液、尿液,以及呕吐物和排泄物等。这些体液均具有高度的传染性,只要接触了就可能被感染。这也是为何埃博拉感染者使用过的物品,通常会被焚烧、掩埋处理。

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Müller领导的是一个年轻的研究团队,他们主要关注人体内对抗黄病毒的先天免疫机制,而在发表于《自然·微生物》的这篇论文中,他们就讲述了人体各种体液抑制黄病毒的方法。虽然,我们还暂时搞不定HHV-5、EBOV等传染性极强的病毒,不过这些新的发现无疑可以让我们更了解病毒的多样性。



小小囊泡,很有竞争力

现在如果让你直接来排名,你会觉得精液、唾液、尿液、母乳和血液,哪种体液更能抑制黄病毒入侵人体?我猜其中一个答案中,唾液应该会比较靠前,血液最后,而另外3种有点看不出来(很欢迎在评论区写出你最先猜的答案~)。

现在先让我们回归正题,看看Müller当时的研究想法。在了解黄病毒科“装死”的入侵方式后,Müller和同事首先想到可以制造一些PS-脂质体(也就是脂质体的表面有PS),来和寨卡病毒竞争。这种竞争有点像抢票,票的数量是一定的,而一旦涌入更多的人,就能让原来抢票的人只能抢到更少的票。也就是说,PS-脂质体会和寨卡病毒竞争免疫细胞上的PS受体,进而抑制病毒入侵

被病毒入侵的血液(图片来源:Pixabay)

他们制造并测试了这样的脂质体,并用PC-脂质体作为对照组(PC为磷脂酰胆碱,和PS都属于磷脂)。测试的结果不出所料,PC-脂质体对寨卡病毒的感染没有丝毫影响,而PS-脂质体可以抑制病毒的感染,且具有剂量依赖性。当1毫升液体中,PS-脂质体含量达到超过25 mol%,且脂质体浓度达到~2×10⁹颗粒时,就可以抑制50%的病毒入侵。

随后他们转念一想,在人的体液中会不会也有类似的脂质体呢?比如,细胞常会分泌一些囊泡,它们是否也能像这样干扰病毒感染呢。很快,他们就收集了人类的精液、唾液、尿液、母乳和血液中的内源性囊泡(EV),并发现在除血液之外的其他体液中,PS都是囊泡中含量最高的脂类,在精液和尿液的囊泡中占比分别达到57.5 mol%和56.3 mol%,在唾液和母乳中含量居中,为31.3 mol%和17.3 mol%,而血液中仅为0.1 mol%。(你猜对答案了吗?)

值得注意的是,在精液中,PS最为丰富。有2种PS是精液和尿液囊泡中最丰富的脂质分子,占比达到了20%,此外是其他的脂类物质,包括PC(在血液囊泡中,高达17.7mol%)、鞘磷脂(SM,在母乳中高达24.6mol%)和磷脂酰乙醇胺(PE,在母乳中高达18.8mol%)。此外,PE这种磷脂,还能协同增强PS和免疫细胞上PS受体的结合能力,这种现象在唾液和尿液中最为明显。相比之下,血液中的囊泡PS和PE水平都较低,而囊泡中的PC比唾液和精液高了约3倍。



很统一的ban策略

研究人员还发现,在实验室给登革病毒和西尼罗河病毒(也属于黄病毒科),施加生理浓度的含PS的囊泡,可以有效抑制病毒感染。不仅如此,这些囊泡也对其他病毒科的病毒有效,例如基孔肯雅病毒(Chikungunya virus,CHIKV)、埃博拉病毒和水疱性口炎病毒(VSV)。这也意味着,对于那些模仿凋亡感染细胞的病毒,多种富含PS-囊泡的体液会通过抑制病毒感染,进而在先天防御中发挥作用,具有广谱的抗病毒作用

这解释了为什么很多黄病毒科的病毒会主要通过血液,以及摄食血液的节肢动物传播,而不是直接的人与人接触传播。而对于那些不采取类似的方式,而是利用其他受体感染细胞的SARS-CoV-2、HIV-1、疱疹病毒(HSV )以及人巨细胞病毒(HCMV),这些囊泡也就没有了抑制作用。

在黄病毒中也有一个例外,研究人员表示,其中的丙型肝炎病毒(HCV)除了模仿凋亡外,它感染细胞还会用到其他的受体,而这些受体或在病毒入侵中起到了主要作用,因此,囊泡对HCV也失去了效果。


参考链接:
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01637-6
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/japanese-encephalitis

作者 环球科学

《环球科学》杂志