这个家族遗传痴呆和过早死，1000多人中只有2人和正常人一样

2019年11月，因为一篇发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的论文，人们首次了解了一名特殊的女性。这名女性出生在全球最大的、因遗传而患早发性阿尔茨海默病的家族中，而她的幸运是可以像很多普通的人一样，一直到70多岁都没有出现认知障碍。

她和她的家族生活在南美洲的哥伦比亚，在这个家族中有1000多人在40岁时，就有了轻度的认知障碍，随着症状发展，他们在47岁左右确诊了阿尔茨海默病。而达到这一阶段时，他们的生命也进入了倒计时，再过10年，他们都因相关的并发症而过早死亡。对于这个家族来说，这无疑是一种恶毒的“诅咒”，里面的一代代人经历着相似且悲惨的一生。不过，这名女性例外。

在论文发表大概2年前，美国麻省综合医院的一些研究人员因想研究和衰老相关的眼部疾病，开始和哈佛医学院、哥伦比亚安蒂奥基亚大学医学部等机构合作，了解一些保护神经的因素。由此，他们也结识了这个特殊的家族，并逐步揭示了隐藏他们“诅咒”中的秘密。

家族中的“诅咒”

他们发现这1000多名患者的基因组中都有一个共同点：一个名为PSEN1的基因上发生了突变（E280A）。虽然，这个突变只会导致PSEN1表达的早老素-1（Presenilin-1）中的一个氨基酸改变，但这个改变引发了一个连锁反应。

早老素-1是γ-分泌酶的关键部分，而γ-分泌酶负责切割淀粉样前体蛋白（APP）。因此早老素-1出现异常，APP的降解也会出现异常，导致Aβ42（一种淀粉样肽β）显著增多。而Aβ42容易聚集，促进淀粉样斑块的形成。这些斑块正是阿尔茨海默病患者大脑中一个标志性的病理变化。

人的细胞核中有两套遗传物质，一套来自父亲，一套来自母亲，因此，人体内一个特定的基因会有2个拷贝，可能是相同的，也可能不同，它们也被称为等位基因。不幸的是，这个基因突变是常染色体显性遗传，这意味着只要携带一个突变的等位基因，就足以引起阿尔茨海默病。

这名女性也是PSEN1（E280A）的携带者，她的家族大约有6000人，包括她在内约有1200人携带有这一基因变体。当研究人员采用影像学技术检测她的大脑时，发现淀粉样斑块水平异常高，不过tau蛋白水平较低 。

按道理来讲，她也应该患有阿尔茨海默病，但是却没表现出任何症状。为了找到原因，研究人员对她的基因组进行了全外显子组测序，并有了一个惊喜的发现：除了PSEN1突变之外，这名女性的两个APOE3等位基因都一种名为APOEch的罕见突变。

APOE3基因可以编码载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE），而APOE在人体脂质代谢中具有关键作用。除APOE3外，APOE基因还有2个变体：APOE2和APOE4。其中，APOE2较为少见，APOE3是最常见且被认为是“中性的”，而大量研究证实APOE4是阿尔茨海默病的风险因子。APOE4容易促进Aβ蛋白的沉积，引发神经炎症，破坏血脑屏障的完整性以及造成胆固醇异常，影响神经元的功能和生存，而APOE3在4个方面与其相反，其携带者也更不容易患阿尔茨海默病。

研究人员认为，这名女性拥有的两个APOEch突变体，可能对其大脑中的病理性蛋白质具有抵抗力。它们可能保护了这位女性免受阿尔茨海默病的侵害，尽管她所在家庭的患病风险很高，而且大脑中存在着β-淀粉样斑块沉积物。

最新，在一篇发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的研究中，这个研究小组报告了该家族另外的27名家庭成员，他们也携带PSEN1突变，不过还有一个APOEch突变体。研究显示，他们出现认知障碍的时间，会比只携带PSEN1突变的人晚5年，也就是52岁左右。这或主要和他们脑血管中淀粉样蛋白斑块较少，以及大脑中tau蛋白更少有关。

研究人员表示，这是第一个证据显示，拥有一个APOEch拷贝也可以抵抗由常染色体显性遗传导致的阿尔茨海默病，虽然保护效益没有两个APOEch拷贝那么明显。

另一个幸运者

除此之外，研究人员还在去年发表于《自然·医学》的研究，讲述了这个家族另一名特殊男性的情况。他的境遇介于这名女性和她有一个APOEch拷贝的亲戚之间。

研究人员在这位男性的大脑中发现了另一种罕见的基因变异（RELN-COLBOS），可以延缓阿尔茨海默病的出现。在大脑中，基因RELN会表达络丝蛋白（Reelin），这一蛋白质在调节神经元迁移、皮层发育等中都具有关键的作用。

实际上，络丝蛋白不仅和阿尔茨海默病相关。研究表明，络丝蛋白的突变还与自闭症、精神分裂症、癫痫和双相情感障碍等疾病有关。不过在这些疾病中，基因突变都减弱了络丝蛋白的功能，而RELN-COLBOS是一种“保护性”的突变，可以进一步增强络丝蛋白的功能。

研究中的这名男性也携带有PSEN1突变，不过他在67岁之前认知功能都十分完整，之后才开始出现语言学习和表达上的障碍。相比之下，他的一位只携带PSEN1突变的姐妹在61岁时就出现了痴呆。巧合的是，两人在73岁时分别因为吸入性肺炎和肺源性败血症离世。经亲属同意后，这位男性的尸体被捐献用于神经科学研究。

通过仔细研究络丝蛋白，研究人员认为它有点像是载脂蛋白E的“表亲”。它们可以和同一个受体（ApoER2）结合，因此两者之间存在着一定的竞争。当络丝蛋白和这一受体结合时，可以减少tau的磷酸化，避免其形成病理性的tau缠结和引发阿尔茨海默病。然而，当APOE与该受体结合时，会带来相反的效果。

神经影像学扫描显示，虽然该男性脑中β-淀粉样蛋白斑块的水平很高，不过他的大脑只有某些区域存在tau缠结，尤其是内嗅皮层中病理性的tau明显较少。在大脑中，内嗅皮层在记忆和学习中起着至关重要的作用，而其退化会导致认知障碍和痴呆。因此，或许正是更强的络丝蛋白和APOE竞争保护了他。小鼠模型实验也进一步表明，RELN-COLBOS可抑制小鼠脑中出现病理性的tau。

三篇论文的主要作者Joseph F. Arboleda-Velasquez表示，当看到最佳的候选突变体之一中有络丝蛋白时，他们有点震惊。这名女性患者的案例展示了APOE3变体影响，而在男性患者体内，发挥作用的是络丝蛋白。不过，这些事实也在告诉我们，了解tau磷酸化的信号通路以及其带来的其他影响，或有助于理解这些患者为什么可以受到关键的保护。不可否认，这些发现对于指导阿尔茨海默病的治疗或将至关重要，而其背后的代价是一个巨大家族惨痛的付出。

不过好在，科学研究让这个家族的苦难，有了更为深刻的价值。