越来越多年轻人患癌的真相：全身加速老化，甚至比老年人老得更快

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癌症正在年轻化

近40年来，在中青年成年人中，一种癌症的发病率急剧上升，成为了愈发急迫的公共卫生问题。它就是早发性结直肠癌（EOCRC），其中的“早发性”指的是出现在50岁以下的成年人中。包括我国在内多个国家的早发性结直肠癌患病率，都在快速上升。

去年一项发表于《科学·报告》（Scientific Reports）的研究显示，从1990年开始，我国15至49岁人群的早发性结直肠癌发病率显著增加，30年间累计增长39.44%，远高于全球约6.13%的增长趋势。与之形成鲜明对比的是，50岁及以上人群的结直肠癌发病率正在下降。

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另一篇由美国麻省总医院等多所机构的研究人员发表在《自然综述·内分泌学》的综述性文章，探讨了这种趋势出现的原因。他们发现，在高收入国家的年轻人中，结直肠癌和另一些疾病具有相同的增长趋势，也就是大家所熟知的肥胖和 2型糖尿病。两者之间似乎存在一些关联。超加工食品、富含精制糖和饱和脂肪的食物，都会扰乱胰岛素信号和改变肠道微生物，这些变化不仅会引发肥胖和2型糖尿病，还会让肠道形成促肿瘤环境，加速早发性结直肠癌的发生。

不幸的是，有早发情况的不仅有结直肠癌，还包括多发性骨髓瘤和子宫癌等。这也导致1990年至2019年间，全球50岁以下人群的癌症发病率上升了24%，并且仍在持续增长。大量研究还注意到相比于年长人群，这种上升的趋势在近几代人中更明显。

近期的一项研究显示，在澳大利亚、加拿大、英国和美国，1990至2000年及之后出生人群患早发性结直肠癌的风险，至少是1960至1970年出生人群的4倍。而与1950年之前出生的人相比，1985年左右出生的人患子宫癌的风险会翻一倍。这些数据都在说明，晚出生的人似乎在面对更多风险因素，这些因素会让他们体内的细胞叛变，甚至可能最终“杀死”宿主。

癌细胞 图片来源：Unsplash

另一方面，这些风险因素似乎也会影响人的生物学年龄，加快衰老。不过年轻人易患癌症和衰老加快之间是否存在明确联系，仍然并不清楚。近期，在一项发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的研究中，华盛顿大学医学院的科学家就探究了两者之间的关系，证实相比于年长一代，年轻群体不仅衰老速度更快，还和患多种早发性实体瘤的风险增加有关。

年轻人的衰老加快了

很多人看上去会比实际年龄更显小或者显老，因此通过外貌常常无法判断一个人的实际年龄。从2011年开始，科学家发现检查血液中细胞的DNA甲基化水平，可以相对准确地预测一个人的实际年龄。

人的一生是不断衰老的一生，在这个过程中，DNA甲基化水平似乎会沿着一条相对稳定的轨迹逐渐发生变化。不过，DNA甲基化水平反映的其实是一个人的身体年龄（或者说生物学年龄）。

虽然它并不会和实际年龄相差很多，但比实际年龄大时，通常意味着个体的衰老加快了，反之则代表衰老变慢了。大量研究表明，生物学年龄和实际年龄之间的差值越大——通常被称为“表观遗传年龄差”或“年龄加速”，与平均预期寿命缩短，以及罹患年龄相关疾病风险增加有关。

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近十多年来，更多研究还发现将多项生理学指标相结合，也能预测个体的衰老程度。2018年，两位长寿研究人员基于9项血液生化指标，开发了一套科学算法，可以评估一个人的细胞健康、炎症、代谢功能和免疫平衡状况，并得到一个代表其死亡风险和生物衰老程度的生物学年龄。这个年龄也被称为表型年龄（PhenoAge），其纳入的生理指标包括白蛋白、碱性磷酸酶、肌酐、葡萄糖、白细胞计数和淋巴细胞比率等。

在新研究中，华盛顿大学医学院的科学家首次探究了多个年代出生的人的衰老速度是否有差异。他们采用包括表型年龄在内的4种不同方法，分析了来自英国生物银行（UK Biobank）、超过15.4万人的表型年龄和衰老速率。这些参与者均在1950年之后出生，年龄从37到73岁不等。研究人员还分析了来自All of Us样本库的数据，包括了从1965年一直到1999年出生的1万多名参与者。

在研究中，他们引入了一个关键的数据，名为PhenoAge定义的年龄差值（PhenoAge-defined age gap）。这个数据指的是，在一个人群队伍中，每个个体的表型年龄与同年龄预测表型年龄的偏移程度。它能比较真实地代表一个人的系统性衰老程度。（预测表型年龄可以由实际年龄和常数运算后获得，其中的常数由所有参与者的表型年龄和实际年龄拟合后获得。）

通过计算来自英国生物银行的各年龄段人群的这一差值，并进行标准化处理后，他们发现越晚年代出生的人，衰老速度似乎越快。比如，与1950-1954年出生的人相比，1965-1974年出生人群的这一差值会高出一个标准差的23%，这也意味着他们的衰老加快了。

来自英国生物银行超过15.4万人的PhenoAge定义的年龄差值 图片来源于论文

不仅如此，研究人员还将这个年龄差值，与患早发性实体瘤的风险联系起来。研究显示，每增加一个标准差，患早发性实体癌的风险或就会增加8%，主要集中于肺癌、胃肠道癌和子宫癌。而如果当将所有参与者根据系统性衰老程度，划分为3个组别，那么那些系统性衰老程度最高的参与者相比于最低的参与者，罹患早发性实体瘤的风险会高出15%。这个风险还不会受到遗传因素的明显影响，比如与早衰和癌症相关的遗传因素。

研究人员还利用其他的生物学年龄计算方法，评估了衰老加快和患早发性实体瘤之间的联系，比如KDM时钟。它能基于10项生理指标，得到一个关于个体身体状态和功能的生物学年龄。总体来看，KDM定义的年龄差值与患早发性实体瘤存在弱相关，主要早发性肺癌、胃肠道癌症的风险增加相关。

不仅如此，研究人员还基于代谢组学衰老时钟和实际年龄，计算出一个年龄差值，并发现这个数值增加，也与早发性实体瘤呈弱相关，主要关于肺癌和子宫癌。器官特异性衰老分析则显示，早发性肺癌风险增加，通常和免疫组织的衰老相关，早发性结直肠癌的风险增加则与脂肪组织的衰老相关。

早发性肺癌风险增加，通常和免疫组织的衰老相关，早发性结直肠癌的风险增加则与脂肪组织的衰老相关。图片来源于论文

在分析“All of Us”项目中的10262名参与者的表型年龄和KDM时钟后，他们也发现了相似结果：与1965-1969年出生的人相比，1990-1999年出生人群的PhenoAge定义年龄差值会高出一个标准差的92%，这也意味着相比于65后，90后的衰老速度似乎明显更快了。而在这个群体中，男性参与者的衰老速度始终高于女性参与者。在这组人群中，衰老加快也与患早发性实体瘤的风险增加具有相关性，每增加一个标准差，风险会增加22%。

来自“All of Us”项目中10262名参与者的PhenoAge定义的年龄差值 图片来源于论文

这些发现都显示，较晚出生人群的衰老速度，比更早出生的人群更快，且这和近年来早发性癌症发病率上升具有一定的关联。

老也要老得明白

日常生活中，很多因素都会加速人体的衰老。比如，一些研究显示，居住地PM2.5浓度较高，人们的DNA甲基化年龄会更大，衰老速度会更快。而血浆中一些农药分子及其代谢产物的水平较高，比如农药DDT的代谢产物p,p′-DDE和反式壬氯（TNC），也与更大的DNA甲基化年龄相关。

数十年来，人们都面临着更高的慢性病负担，比如肥胖和代谢功能障碍、摄入超加工食品增加、久坐时间延长以及昼夜节律紊乱等，这些因素会共同改变一个个体所处的生物环境。

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比如，这些因素会导致慢性炎症增加，存在累积性遗传损伤和表观遗传改变，以及组织微环境的改变，亦或是适应和先天免疫失调，也会加速人体衰老。这些因素之间可能会相互促进，重塑人体全身和器官特异性的组织环境，促进正常细胞向恶性转化，最终加速癌症在更年轻时的发生。

在论文中，研究人员也探究了为什么胃肠道癌症，包括结直肠癌、子宫癌和肺癌会更容易早发，进而威胁年轻成人群体。

早发性结直肠癌与脂肪组织衰老的关系最为密切。随着脂肪组织老化，人体内的慢性炎症会增加，代谢会逐渐紊乱。与此同时，胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）等促进细胞生长的信号也会发生变化。不仅如此，内脏脂肪也会进一步影响肠道微生物群，这些改变可能共同创造更利于结直肠癌发生的环境。

子宫癌更容易早发，则是因为女性的子宫内膜会对激素和代谢变化十分敏感，生理衰老导致的激素和代谢失衡会对子宫内膜产生明显的影响。而对于早发性肺癌，免疫系统衰老可能是更重要的影响因素，因为吸烟、空气污染等长期刺激会持续引发气道炎症，并改变肺部的免疫环境，从而增加癌症发生的风险。

论文的通讯作者、华盛顿大学医学院的分子流行病家、外科和内科副教授Yin Cao说：“我们的最终目标是，破解现代环境会如何通过生物学方式影响癌症风险，从而将预防工作从笼统的建议转变为个性化的干预措施。这将使我们更早地识别风险，并制定针对个体生物学特征的预防策略。”