让猴子死亡的基因疗法却被用给了孩子，患者四天后死亡：一场悲剧如何让基因治疗领域停滞十年

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撰文 | 二七

审校 | clefable

对杰西·格尔辛格（Jesse Gelsinger）来说，很难说他的出生是幸运还是不幸。

不幸的是，杰西患有一种罕见的遗传病。这种疾病的全称为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）。人体分解蛋白质时，会产生大量的氨。正常情况下，肝脏中的一系列酶会把氨转变成尿素再排出。然而，杰西缺少在其中发挥关键作用的酶，因此一旦摄入大量蛋白质，氨就会在他的血液里累积，损伤大脑，导致昏迷甚至有可能导致死亡。

但杰西的幸运之处在于，大部分患有严重OTCD的婴儿在出生几天后就会死亡，然而杰西幸运地保留了一小部分酶的活性，这给了他活下来的机会。杰西顺利长大了，只是他需要严格限制蛋白质摄入，并服用药物帮助身体处理体内的氨，最多的时候一天要吃50多片药。

这种生活并不容易。进入青春期后，杰西也试图反抗：他觉得自己能够控制疾病，并且不肯按时吃药，几次疏忽让他再度陷入危险。在其中一次就诊中，医生向他提起，宾夕法尼亚大学的一个著名团队正在进行一项基因治疗试验。

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安全性试验

在20世纪，随着人类的基因图谱被一点点破解，科学家逐渐意识到，有一些疾病源于基因中的错误。这自然引出了一种治疗思路：直接修改人类的基因，把“完好”的基因重新加入基因组。然而DNA不能自己进入细胞核。于是，研究人员根据病毒会侵入细胞并复制自身基因的特性，把病毒改造成了一种“运输工具”。他们删除了病毒中负责致病的部分，再装入治疗所需的基因，希望能靠这种载体把“正确的”基因送到目标位置。

当时，美国宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所詹姆斯·威尔逊（James Wilson）领导的团队，选择了一种经过改造的腺病毒作为载体。他们的初步计划是将能够合成OTC酶的基因“装进”载体，再将这些载体注入肝脏，赋予肝细胞处理氨的能力。

在杰西了解到这项试验的时候，试验已经取得过一些令人鼓舞的结果。研究团队告诉他，在缺乏OTC酶的小鼠中，治疗能够暂时改善氨代谢，延长小鼠寿命。最近一位接受试验的患者，排氨能力甚至提升了50%。

当然，研究团队也承认，治疗效果并不长久：人体免疫系统会在4~6周清除掉注入的病毒，而肝细胞也在不断自我更新。因此，这项试验更多是一项安全性研究，主要用于验证现有疗法的效果和安全性，并不会给杰西本人带来长期的益处。

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杰西和家人也完全清楚这一点，但他觉得，这或许能够给那些一出生就面临死亡的婴儿带来一线生机。1999年6月，在杰西18岁生日的那一天，一家人乘上了飞往费城的飞机，进行试验前的检查。杰西的父亲保罗·格尔辛格（Paul Gelsinger）后来回忆道，杰西“决定参与试验，既为帮助所有人，也希望这最终能帮助自己”。

当年9月，一名原定参加试验的志愿者临时取消，研究团队联系杰西询问他是否愿意补上空缺。

杰西再次坐上了飞往费城的航班，成为了第18位接受这种改造病毒的患者，也是最后一位。9月13日，一位宾夕法尼亚大学的外科医生为杰西注射了大量携带着“正确”基因的病毒（每千克体重6000亿个病毒）。

在杰西决定参加试验之前，研究团队曾经告知他，此前曾有患者接受治疗后出现过类似流感的症状。但杰西的反应严重得多。他开始出现剧烈的炎症反应，并发展出危险的凝血障碍，随后是肾、肝和肺的功能相继衰竭。9月17日，也就是4天后，杰西被宣布脑死亡。

最初，保罗并没有责怪任何人。他心中也涌起过愤怒，但他告诉自己：研究团队不可能预见这一切。

“当时我怎么会知道，”保罗后来写道，“他们真正隐瞒了什么。”

隐瞒

在杰西去世6星期后，保罗见到了一名曾代表美国政府审查这项研究的科学家，对方告诉他，在该团队此前的动物实验中，曾有灵长类动物在接受高剂量腺病毒后死亡。研究团队随后解释说，导致动物死亡的早期载体已经经过改良，后来的版本安全性大幅提高。然而这些信息并未在试验前清楚地告知杰西和他的家人。

随后的公开调查发现，除了曾有猴子因凝血障碍和严重肝炎死亡之外，也有人类被试出现过较严重的肝损伤等不良反应。

但这与杰西和父亲此前理解的风险相去甚远。在术前讨论中，他们被告知，注射可能引起流感样反应，也存在很低的肝炎风险；研究过程中最危险的环节，似乎是输注一周后进行的肝脏活检，死亡风险约为万分之一。保罗因此曾严肃提醒儿子，必须逐字阅读同意书，真正理解自己将要面对的情况。

但杰西甚至没有等到这一天。

到今天，我们已经知道，导致杰西死亡的很可能是过度的免疫反应，大量腺病毒诱发了免疫风暴，导致凝血障碍和多器官衰竭。但在那时，没有人想到减毒的腺病毒载体有可能带来风险。在当时涉及 4000 多名患者的近 400 项基因治疗临床试验中，杰西是唯一一例因载体病毒致死的病例。

父亲保罗为杰西制作的网页（图片来源：http://www.jesse-gelsinger.com/jesses-intent.html）

一波又起

一项实验性治疗导致一名原本相对健康的患者死亡，这个消息震惊了整个医学研究界。随着调查推进，保罗逐渐意识到自己和杰西被隐瞒了什么，并且这些情况也没有告知负责监督这项治疗工作的机构伦理审查委员会（IRB）及美国食品与药品管理局（FDA）。当两名患者出现严重副作用时，科学家们并未按规定立即通知该机构或暂停试验。并且当初的检查其实显示，杰西的肝功能不佳，这意味着他本不应接受 OTC 基因注射。（在之后的文件中，威尔逊解释道他们在后期放宽了对被试的肝功能标准。）

保罗还指控威尔逊隐瞒了潜在的利益冲突，他提出威尔逊与宾夕法尼亚大学在一家名为Genovo的生物技术公司中拥有经济利益，该公司持有部分基因转移技术的商业权利，并资助了研究所的工作。媒体估算，威尔逊所持股份一度可能价值上千万美元。威尔逊始终否认经济利益影响了研究决策（他在后来的文件中解释，这一试验项目立项时间早于他与该公司的合作），但这一关系没有以足够清晰、完整的方式向受试者披露，也进一步动摇了公众对试验独立性的信任。 

杰西的家人最终与宾夕法尼亚大学以未公开金额达成和解，校方没有承认对其死亡负有法律责任。2000年1月，FDA暂停了宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的临床试验资格。2005年，威尔逊同意在五年内限制参与人体研究；宾夕法尼亚大学还向美国联邦政府支付了51.4万美元和解金。

调查同时暴露出整个领域的不良事件报告制度几乎是形同虚设。例如，FDA和美国卫生研究院（NIH）随后披露，在杰西去世前的7年间，基因治疗试验中已有691名受试者死亡或患上严重疾病，其中仅有39起按照规定上报监管部门。这些部门随后加强了检查和试验监控，重建了严重不良事件报告机制；宾夕法尼亚大学也强化了机构审查委员会，制定新的患者保护措施，并限制研究人员在自己主持的临床试验中持有直接经济利益。

2009年，威尔逊在《分子遗传学与代谢》（Molecular Genetics and Metabolism）发表了一篇标题为《OTCD基因治疗试验的经验教训》的文章，他在文章中承认：

 “我深感痛惜的是，一位勇敢的年轻人怀着为其他患者改善生活的希望参与这项临床试验，却在此过程中失去了生命。当时基于临床前及临床数据，无法预见并预测到引发全身性炎症致命综合征的免疫反应。然而，后续调查中暴露出的临床试验设计与实施中的若干问题，是真实存在且完全不可接受的，最终应由我承担责任。

“事实是，格尔辛格先生及其家人，以及所有无私自愿参与临床试验的个体，理应得到更好的对待。他们有权获得关于临床实验风险与收益的清晰说明——这种说明必须客观公正，不受参与研究者专业及临床利益偏见的干扰。 他们理应获得一项严格遵守所有法规、且不受个人及机构牟利嫌疑影响的临床试验。最终，他们理应得到我们的承诺——致力于解决这些复杂问题，从而使新型治疗策略的承诺能够真正发挥潜力，用于治疗他们的疾病。”

图片来源：原论文

Wilson可能同样没有想到的是，这场事故一度让基因治疗陷入低谷。“我们都非常清楚那里发生了什么，以及那是一场多么大的悲剧，”生物化学家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）在接受Science History Institute的采访时这样回忆那段时间， “这让整个基因治疗领域几乎消失了至少十年。甚至连‘基因治疗’这个词都成了一种黑色标签。你不想在科研经费申请中提到它。你不想说‘我在研究基因治疗’，那听起来太糟糕了。”

2020年，杜德娜因为对新一代基因编辑技术CRISPR的贡献获得了诺贝尔化学奖。在某种程度上，CRISPR技术拯救了这个领域，在一些疾病治疗中，它可以实现高度精准的基因编辑，成本更低、速度更快。

而在更多的领域，基因疗法已经不再只是实验室里的设想，已有多种经过安全验证的疗法获批，为许多曾一度被视为绝症的疾病的患者带来希望，基因治疗的热潮再度回归。这再次引发了研究者和伦理学家的担忧，医学界又面临着与1999年一样的问题：研究存在风险，事情可能会出错，我们该如何划定那条边界。

“我并不认为这类实验应该停止，”美国斯坦福大学法律与生命科学中心主任、生物伦理学家汉克·格瑞利（Hank Greely）在接受《科学》新闻（Science news）的一次采访中表示，“但我们必须保持应有的谨慎。人们太容易被希望蒙蔽双眼，无论是对孩子康复的希望、对科研成功的希望，还是对公司发展的希望。”