这种毁灭性的脑病，总是袭击年轻人，而最难的是诊断出来

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撰文｜clefable

审校｜冬鸢

步入冬日清晨水蓝的天空下，感受刺眼的阳光和喧嚣不绝的车流时，大家或许会感觉整个世界十分嘈闹、明亮或者有些扭曲，但恐怕只会将其归咎于意识还不清醒，而不是大脑出了什么问题。

然而，2009年3月的那个清晨，当赶早高峰的苏珊娜·卡哈兰（Susannah Cahalan）感觉世界变得更明亮、喧嚣，以及让她感到些许痛苦时，不曾料到此后的一个月，自己将会坠入彻底失控和痛苦的脑炎深渊。

黑暗的一个月

卡哈兰是华盛顿邮报的记者，当时刚满24岁的她，才工作了一年左右。从那天清晨开始，一种异样感一直缠绕着她，她感觉自己变得不像自己。当她和一位同事分享这个感受时，同事笑着说，“我几乎没有感到过自己像自己。”

但现实并不是玩笑。渐渐的，卡哈兰开始感觉左侧身体麻木，这一侧的胳膊和腿开始隐隐作痛。在精神和身体的双重困扰下，她变得难以入睡，有时会一整夜失眠。就像所有被拉紧的弦都需要释放一样，在一个工作日上午，她的精神崩溃了——不过，在短暂的嚎啕大哭之后，她很快平静了下来。只是她在内心深处开始怀疑自己是不是疯了，或者患上精神疾病——是时候该去医院检查一下了。

经过一系列检查和两次核磁共振扫描后，医生没有找到任何原因，只是怀疑她可能有“单核细胞增多症”，或是遭受了病毒感染，然后不了了之。与此同时，卡哈兰的状况却急转直下，在和男友一起看节目时，她癫痫发作并昏迷了——根据卡哈兰的回忆，这是她最后关于疾病的记忆。

先是仍然没有查出任何症状的CT扫描，随后她开始出现被迫害妄想症，她认为医生们都要害她。又一次检查中，医生又推测一个病因：酒精戒断反应，然而卡哈兰几乎不饮酒。随之而来的是第二次癫痫发作，她的妄想症、失眠、思维混乱也变得越发强烈。她开始对亲人大发雷霆，攻击性变得越来越强，并怀疑自己患上了躁郁症。

之后，又是一次更严重的癫痫发作和住院治疗。在医院时，她会因一时发怒掌掴给她做检查的护士，并在输液时拔掉输液管，尖叫着试图从医院逃跑。在住院的两周时间内，每天都有各类医生来给她诊断，她几乎做了所有检测，但依旧是查不出任何病因。

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为了治疗妄想症，卡哈兰服用了很多稳定精神症状的药物（齐拉西酮）和抗焦虑药物（劳拉西泮），虽然症状减轻，但她开始变得无法阅读、说话困难，难以回答问题，吞咽也变得十分费力。一切似乎已经走到了悬崖的边缘，但她的父母并不想把她送入精神病院，他们害怕将会彻底失去她。

好在奇迹出现了！他们遇到了被同事称为“豪斯医生”的神经科医生苏赫尔·纳贾尔医生（Dr. Souhel Najjar）。他也是纽约大学医学中心的神经病理学家和癫痫病学家。纳贾尔查看卡哈兰的检测报告后，发现两次腰椎穿刺都显示，她脑脊液中的白细胞计数过高，这说明她出现了脑肿胀。

随后，这位医生让卡哈兰在纸上画一个钟。虽然疑惑，但卡哈兰还是照做了，而她画出的钟面让所有人都倒吸一口凉气——钟面上所有数字都出现在钟的右边。根据这些线索和卡哈兰的多种症状，纳贾尔认为卡哈兰（控制身体左侧）的右脑出现了炎症，具体是一种自身免疫性脑炎。或者说，她右脑中存在一种异常的、攻击自身的抗体，引发了脑肿胀。

但更多的缓慢死亡

经过进一步的脑部手术活检和抗体检测后，卡哈兰确诊了抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）自身免疫性脑炎。这种疾病出现的原因至今未知，一些临床推测是由病毒感染或外周肿瘤引起。实际上，在卡哈兰确诊两年前，这种疾病才首次被描述，而卡哈兰是第217位确诊的患者，也是在纽约大学第一位确诊的患者。

卡哈兰的住院照片和脑部的情况 图片来源于iocdf.org

确诊后，卡哈兰很快接受了类固醇给药、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白的联合治疗。她的病情慢慢好转，最终她的认知和身体完全恢复了。相比于很多就算康复后仍有严重或者轻微认知障碍的人（占比大概是45%），这也可以称得上一个奇迹。

如果你从卡哈兰经历看出，这种病的出现似乎没有征兆，可能主要威胁年轻人，那可以说你的直觉十分准确。据悉，这种疾病主要影响20至30多岁的人，在儿童和青少年中十分常见，而最小的患者只有21个月大。而根据一项纳入633例患者的综述性研究，该病的中位发病年龄为22.6岁。另外，这种疾病主要会威胁女性，男女的比例大约为1:4。

结合2022年发布的一些病例报告，该疾病似乎会突然袭击。比如，根据Acta Epileptologica杂志上的病例报告，一位11岁女孩在剧烈运动后出现上腹部疼痛，紧接着是一系列症状，包括肌肉无力、晕厥、尿失禁、呕吐，以及头痛发作和烦躁不安等。最终她也确诊了抗NMDAR脑炎。

另一个病例是一位24岁女性，她因为急性意识模糊而急诊入院。随着意识迅速恶化，她开始出现吞咽困难、呼吸衰竭和严重的心动过缓。入院第23天，她经由脑部磁共振成像检测，确诊了抗NMDAR脑炎。

患者的海马不对称，出现了炎症 图片来源于论文

类似的病例还在陆续出现。但幸运的是，这种疾病仍然是一种罕见病，每年影响约百万分之一的人。

不过这种疾病的治疗和诊断，如今仍然不容乐观。在2009年时，纳贾尔曾估计当时大约有90%这种疾病的患者并未确诊，约80%的患者会癫痫发作。其中许多人可能会被送进精神病院或者疗养院，无法得到任何治疗。

不过，随着检测技术的发展，检测患者自身血清或脑脊液中的抗NMDAR的自身抗体，可以较高地提高诊断率。脑脊液检测通常更敏感、更特异，也是这种疾病诊断的金标准。

但针对这些有害的自身抗体，开创出这种疾病的特效药，并不是一件容易的事。2009年时，卡哈兰使用的三种疗法，包括类固醇给药、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白的联合治疗，当前依旧是一线的治疗方法。而当它们失效时，患者就需要采用二线治疗方案，包括利妥昔单抗和环磷酰胺。这两种药物均可以通过靶向B细胞来限制自身抗体的产生。

近年来，一些研究发现几乎一半的病例都和肿瘤有关，特别是卵巢畸胎瘤。在治疗时，及时切除肿瘤将能帮助患者改善症状，并降低这种疾病复发的风险。

更多的研究和治疗

NMDAR ，也就是NMDA受体，其实是一种兴奋性的谷氨酸门控离子通道，广泛存在于神经突触的后膜上，对神经信号的突触传递、突触可塑性和高级认知功能（包括记忆和学习等）至关重要。

这种受体也是一个需两把“钥匙”才能打开的“锁”，一个是钥匙是谷氨酸，另一个是甘氨酸或者是D-丝氨酸，它们分别结合在受体上的GluN2亚基和GluN1亚基。当锁被打开后，神经元内外的离子会快速流动并形成动作电位，随着神经元开始兴奋，又能激活下游的神经信号。

在神经元中，想要将这把“锁”固定在突触后膜上，还需要一种关键的受体EphB2。EphB2被蛋白Ephrin激活后，与GluN2亚基的结合会更加稳定，从而更好地将NMDAR固定在突触后膜。

一旦这样的状态被破坏，就会引发上述的多种严重症状。那么它会如何被人体自身的抗体破坏呢？ 2018年，一篇系统性的综述汇总了633例抗NMDAR脑炎患者的临床症状，发现这些可以穿过血脑屏障的致病抗体，主要会靶向NMDA受体的GluN1亚基，进而导致谷氨酸能神经元细胞信号传导受损。1月14日，在一项发表于《科学·进展》（Science Advances）的研究中，俄勒冈健康与科学大学的研究人员通过构建小鼠模型，模仿人类中的抗NMDAR脑炎。

当这些小鼠出现自身免疫性脑炎后，他们分离出了小鼠体内所有的天然抗体和NMDAR的聚合物，并通过近原子级别的成像技术，揭示了GluN1亚基的氨基末端结构域（ATD）是这些病理性抗体靶向的一个抗原“热点区域”。

与此同时，他们还发现这些抗体和GluN1亚基结合后，并不会抑制整个受体，而是会再连接另一个受体，让这些受体聚集——这种聚集通常会破坏突触组织。而随着聚集信号被细胞识别，这些受体会被拉入神经元内部，并最终被降解。

抗体可以同时结合多个NMDA受体，进而导致受体被神经元内吞，进而引发各种严重的大脑症状。图片来源于论文

一些研究人员还发现，抗体还会阻止EphB2和GluN2亚基的结合，让NMDAR无法稳定待在突触后膜上。这些都会导致受体被拉到细胞内，进而被“报废”。随着突触后膜上的这种受体减少，神经信号的传递效率会明显降低，突触的可塑性也会严重受损，而各种症状也会陆续出现。

该研究的共同作者、神经科医生Gary Westbrook表示，这项发现或能为开发一种专门针对这个致病位点的药物铺平道路。他进一步指出，目前针对这种疾病的相关免疫抑制疗法并非总是有效，一旦免疫抑制治疗减少，这种疾病还有可能复发，概率为12%～25%，因此我们确实需要一些更具体的疗法。

从治疗之中康复后，苏珊娜·卡哈兰重新切换回了一个记者的身份，通过收集来自父母、男友以及医护人员等的信息，她撰写了关于自己患病的回忆录：《燃烧的大脑:我发疯的一个月》（Brain on Fire: My Month of Madness）。随着这本书的畅销，这种罕见的自身免疫性大脑炎症也逐渐为人们所知。

这种病主要影响年轻人，而且看起来很“邪恶”。她写道，在不了解内情的人看来，它“充满恶意，患病的人就像是突然被附身，变成了如同恶魔般的生物。” 她还提道，她的男友“再也不敢看 《驱魔人》了”。因为那部电影中的画面让他觉得太逼真了，会让他感到不安。